Kā darbojas antidepresanti?
Par antidepresantiem joprojām bieži dzird vienkāršotu skaidrojumu: depresijas laikā smadzenēs trūkst serotonīna, bet antidepresanti šo serotonīnu “atjauno”. Šāds modelis ir viegli saprotams, taču neatspoguļo mūsdienu zināšanas ne par depresijas patofizioloģiju, ne antidepresantu darbību. Depresija nav pierādīta kā vienkāršs serotonīna deficīta stāvoklis, un antidepresantu terapeitisko efektu nevar izskaidrot tikai ar monoamīnu koncentrācijas palielināšanu sinapsē.
Nav pārliecinošu pierādījumu, ka depresiju kopumā izraisītu vienkāršs serotonīna deficīts smadzenēs. Tajā pašā laikā serotonīns un citas neirotransmiteru sistēmas piedalās garastāvokļa, emociju, miega, apetītes, motivācijas, trauksmes un daudzu citu funkciju regulācijā.
Precīzāk antidepresantus var raksturot kā medikamentus, kas sākotnēji ietekmē noteiktus molekulārus mērķus kā monoamīnu transportierus, receptorus vai enzīmus un izraisa virkni sekundāru izmaiņu receptoru regulācijā, intracelulārajā signalizācijā, gēnu ekspresijā, sinaptiskajā plastiskumā un, iespējams, plašāku neironu tīklu funkcionēšanā. Tieši šo procesu kopums, nevis viena neirotransmitera koncentrācija, visticamāk, ir būtisks klīniskajam efektam.
Shematiski antidepresantu iedarbību varētu aprakstīt šādi:
zāles iedarbojas uz konkrētu sākotnējo molekulāro mērķi → mainās neironu savstarpējā signalizācija → sākas receptoru un šūnu adaptācija → mainās neiroplastiskums un smadzeņu tīklu darbība → pakāpeniski var mainīties arī depresijas simptomi.
Pirmais līmenis: kas notiek sinapsē?
Neironi savā starpā sazinās galvenokārt ar ķīmiskiem un elektriskiem signāliem. Ķīmiskajā sinapsē viens neirons izdala neirotransmiterus, piemēram, serotonīnu, noradrenalīnu vai dopamīnu. Molekulas šķērso nelielu spraugu starp šūnām un saistās ar otra neirona receptoriem.
Pēc tam šis neirotransmiters no šūnu spraugas atkal ir jāaizvāc. To var uzņemt atpakaļ presinaptiskajā neironā ar īpašu transportieru palīdzību vai noārdīt fermenti. Tieši šajā atpakaļuzņemšanas posmā darbojas daudzi antidepresanti.
Piemēram, selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI jeb SSRI; no angļu selective serotonin reuptake inhibitors), piemēram, sertralīns vai escitaloprams, bloķē serotonīna transportieri (SERT; serotonin transporter). Tā rezultātā serotonīns pēc izdalīšanās ilgāk paliek pieejams sinapsē.
Serotonīna un noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitori (SNAI jeb SNRI; serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors), piemēram, venlafaksīns vai duloksetīns, ietekmē gan serotonīna transportieri, gan noradrenalīna transportieri (NET; norepinephrine transporter).
Savukārt monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI) kavē fermentu monoamīnoksidāzi, kas piedalās serotonīna, noradrenalīna un dopamīna noārdīšanā.
Taču šeit rodas svarīgais jautājums: ja SSAI serotonīna transportieri bloķē jau drīz pēc pirmās devas, kāpēc depresija nepazūd tajā pašā dienā?
Tas ir viens no būtiskākajiem pierādījumiem, ka antidepresantu terapeitisko iedarbību nevar izskaidrot tikai ar neirotransmitera daudzuma palielināšanu.
Nervu šūnas organizē sevi pašas
Serotonīna neironiem ir receptori, kas kontrolē arī pašu šo neironu darbību. Labs piemērs ir 5-HT₁A serotonīna autoreceptors. “5-HT” ir serotonīna ķīmiskais nosaukums – 5-hidroksitriptamīns.
Autoreceptors darbojas kā atgriezeniskās saites mehānisms. Ja serotonīna apkārt kļūst daudz, receptors signalizē neironam: “serotonīna pietiek, samazini aktivitāti”. SSAI terapijas sākumā serotonīna daudzums pieaug arī serotonīnerģisko neironu šūnu ķermeņu rajonā smadzeņu stumbra raphe kodolos. Aktivizējoties 5-HT₁A autoreceptoriem, neirona aktivitāte sākotnēji tiek bremzēta.
Ilgstoši lietojot SSAI, šī sistēma pakāpeniski adaptējas. Autoreceptoru reakcija kļūst vājāka un notiek funkcionāla desensibilizācija. Rezultātā serotonīna neironi vairs netiek tik spēcīgi bremzēti, un mainās serotonīna transmisija to projekciju rajonos. Tas ir viens no mehānismiem, kas palīdz saprast, kāpēc sākotnējais farmakoloģiskais efekts un vēlākais klīniskais efekts nav viens un tas pats process.
Tomēr arī apgalvojums, ka “antidepresanti sāk darboties tikai pēc 2-4 nedēļām”, ir pārāk vienkāršots. Tas ir skaidrojums, kas var noderēt klīniskajā praksē, jo palīdz pacientam saprast, kad viņš var gaidīt efektu uz saviem simptomiem, bet neparāda medikamenta iedarbības mehānismus. Pētījumos vidēji iespējams konstatēt izmaiņas jau pirmajās ārstēšanas nedēļās (ko pacients pats pārsvarā vēl pārliecinoši nesajūt), bet izteiktāks terapeitiskais efekts (ko pacients jau skaidri varēs pamanīt) parasti uzkrājas pakāpeniski turpmāko nedēļu laikā.
No receptora līdz šūnas kodolam
Receptors nav tikai vieta, pie kuras “pielīp” neirotransmiters. Daudzi receptori ir kā slēdži, kuri aktivizē veselu virkni procesu šūnas iekšienē. Kad ilgstoši mainās serotonīna, noradrenalīna vai citu neirotransmiteru signalizācija, mainās arī tā sauktās iekššūnu signālu kaskādes. Tās var ietekmēt proteīnkināzes – fermentus, kas maina citu olbaltumvielu aktivitāti, un galu galā sasniegt šūnas kodolu, kur atrodas DNS.
Viens no bieži pētītiem piemēriem ir: ciklisks adenozīnmonofosfāts (cAMP) → proteīnkināze A (PKA) → CREB.
CREB ir cikliskā adenozīnmonofosfāta atbildes elementu saistošais proteīns (cAMP response element-binding protein) – transkripcijas faktors, kas palīdz regulēt noteiktu gēnu aktivitāti.
Tādējādi medikaments, kura sākotnējā darbība bija viena transportiera bloķēšana uz neirona membrānas, pēc ilgākas lietošanas var ietekmēt arī to, kādus proteīnus šūna sintezē.
BDNF un neiroplastiskums
Viens no svarīgākajiem pētītajiem proteīniem ir smadzeņu izcelsmes neirotrofiskais faktors (BDNF; brain-derived neurotrophic factor). BDNF piedalās neironu izdzīvošanā, sinapšu funkcionēšanā un neiroplastiskumā. Tas darbojas, cita starpā, saistoties ar tropomiozīna receptoru kināzi B (TrkB).
Neiroplastiskums nozīmē smadzeņu spēju mainīt savu struktūru un funkcionālos savienojumus pieredzes ietekmē. Tas ietver, piemēram:
sinapšu stipruma izmaiņas;
jaunu sinaptisku kontaktu veidošanos;
dendrītu struktūras pārmaiņas;
neironu tīklu funkcionālu pārorganizāciju;
noteiktos smadzeņu reģionos arī procesus, kas saistīti ar jaunu neironu veidošanos.
Antidepresantu terapija var ietekmēt BDNF-TrkB signalizāciju un citus ar neiroplastiskumu saistītus mehānismus. Tas nenozīmē, ka depresija ir “BDNF trūkums” vai ka antidepresants vienkārši “ataudzē bojātas smadzenes”. Cilvēka smadzenēs šīs attiecības ir daudz sarežģītākas, un liela daļa detalizēto molekulāro mehānismu ir izpētīti dzīvnieku un šūnu modeļos.
Vienkāršākā valodā
Var iedomāties, ka antidepresants nevis vienkārši pievieno smadzenēm trūkstošu ķīmisku vielu, bet maina apstākļus, kuros nervu šūnas savstarpēji komunicē un pielāgojas. Sākotnēji tiek mainīts viens signāls. Smadzenes uz šo izmaiņu reaģē. Mainās receptoru jutība, šūnu signālu sistēmas un pakāpeniski arī tas, cik viegli noteikti nervu tīkli var pārkārtoties.
Depresija ietekmē nervu šūnu tīklu nevis tikai vienu sinapsi
Smadzeņu funkcijas nerada viens receptors vai viens neirotransmiters. Tās rodas no miljoniem savstarpēji savienotu neironu darbības. Depresijas pētījumos konstatētas izmaiņas vairākos funkcionālos smadzeņu tīklos, tostarp sistēmās, kas saistītas ar:
emociju apstrādi, piemēram, amigdalu un prefrontālās garozas savienojumiem;
atalgojuma un motivācijas apstrādi – frontostriatālajiem tīkliem;
rumināciju un domām par sevi – noklusējuma režīma tīklu (default mode network);
uzmanības un kognitīvo funkciju kontroli – izpildfunkciju un frontoparietālajiem tīkliem.
Pēdējos gados veikti funkcionālās magnētiskās rezonanses pētījumi depresiju arvien vairāk aplūko kā traucējumu, kurā nozīme ir vairāku tīklu savstarpējai komunikācijai, lai gan šobrīd šos attēldiagnostikas atradumus nevar izmantot viena konkrēta pacienta depresijas diagnosticēšanai vai precīza medikamenta izvēlei.
Antidepresantu terapijas laikā novērotas izmaiņas arī šo tīklu darbībā un savienojumos. Piemēram, SSAI terapija pētījumos saistīta ar izmaiņām smadzeņu daļas amigdalas reakcijā uz negatīviem emocionāliem stimuliem un tās savienojumos ar prefrontālo garozu.
Ir pat hipotēze, ka viena no agrīnākajām antidepresantu ietekmēm nav subjektīvs “labāks garastāvoklis”, bet gan nelielas pārmaiņas tajā, kā smadzenes apstrādā pozitīvu un negatīvu emocionālo informāciju. Šīs pārmaiņas var sākties pirms cilvēks pats izjūt skaidru klīnisku uzlabojumu.
Kāpēc dažādi antidepresanti rada dažādus efektus?
Ne visi antidepresanti dara vienu un to pašu:
SSAI galvenais sākotnējais mērķis ir serotonīna transportieris;
SNAI ietekmē serotonīna un noradrenalīna transportierus;
tricikliskie antidepresanti arī kavē monoamīnu atpakaļsaisti, bet vienlaikus dažādā mērā bloķē histamīna, muskarīna acetilholīna un adrenerģiskos receptorus. Tāpēc tiem var būt sedatīva, antiholīnerģiska vai asinsspiedienu pazeminoša iedarbība;
Mirtazapīns darbojas citādāk – tas bloķē presinaptiskos α₂ adrenerģiskos receptorus, kā arī noteiktus serotonīna receptorus, tostarp 5-HT₂ un 5-HT₃ receptorus. Tam ir arī izteikta afinitāte pret histamīna H₁ receptoriem, kas palīdz izskaidrot sedāciju un apetītes palielināšanos;
Vortioksetīns vienlaikus kavē serotonīna transportieri un tieši modulē vairākus serotonīna receptoru apakštipus. Tādējādi viena serotonīna sistēmas izmaiņa var netieši mainīt arī glutamāta, gamma-aminosviestskābes, noradrenalīna, acetilholīna un citu neirotransmiteru transmisiju noteiktos smadzeņu reģionos.
Šie ir labi piemēri tam, kāpēc frāze “antidepresants palielina serotonīnu” apzīmē tikai ļoti mazu daļu no visa notiekošā.
Esketamīns – cits ceļš
Īpaši interesants piemērs depresijas ārstēšanā ir ketamīns un esketamīns. To sākotnējais darbības mehānisms būtiski atšķiras no SSAI. Tie ietekmē glutamāta sistēmu, galvenokārt antagonizējot N-metil-D-aspartāta receptorus (NMDA receptorus). Viens no vadošajiem teorētiskajiem modeļiem šobrīd skaidro, ka esketamīns noteiktos neironu tīklos palielina signālu caur α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionskābes receptoriem (AMPA receptoriem) un aktivizē BDNF–TrkB un mehānistiskā rapamicīna mērķa kompleksa 1 (mTORC1) signālceļus.
Rezultātā var ļoti strauji mainīties sinaptiskais plastiskums. Tādēļ daļai pacientu antidepresīva iedarbība var parādīties daudz ātrāk nekā ar tradicionālajiem monoamīnerģiskajiem antidepresantiem. Precīza ketamīna darbības mehānismu secība joprojām tiek pētīta, un, visticamāk, tajā piedalās vairāki savstarpēji saistīti mehānismi.
Ko tad īsti dara antidepresants?
Var izmantot analoģiju ar lielu pilsētu (smadzenes šajā gadījumā būs pilsēta).
Neirotransmiteri ir kā cilvēki, kas brauc no vienas mājas uz otru pa noteiktiem ceļiem. Receptori ir kā māju durvis, pie kurām pieklauvējot, var izmainīt to, kas noteik mājā (šūnā) iekšā. SERT vai NET transportieri ir kā mašīnas, kas palīdz cilvēkus (neirotransmiterus) pārvadāt. Iekššūnu signālceļi ir kā vadības centri mājas iekšienē – tie saņem informāciju no “durvīm” un tālāk var mainīt veselu virkni procesu, tostarp gēnu aktivitāti un šūnas darbību.
SSAI sākotnēji maina vienu šīs pilsētas/sistēmas elementu – serotonīna atpakaļsaisti. Taču visa pilsēta uz to noreaģē!
Mainās “durvju” jutība. Mainās šūnu signalizācija. Mainās gēnu aktivitāte. Mainās sinapšu spēja pārkārtoties. Pakāpeniski var mainīties arī komunikācija starp veseliem smadzeņu tīkliem, kas piedalās emocijās, uzmanībā, ruminācijā, motivācijā un atlīdzības uztverē.
Tāpēc depresiju nav nepieciešams izraisīt serotonīna trūkumam, lai serotonīna sistēmas modulēšana varētu palīdzēt depresijas ārstēšanā.
Līdzīgi arī galvassāpes neizraisa paracetamola deficīts, taču paracetamols var tās mazināt.
Antidepresantu gadījumā process gan ir ievērojami sarežģītāks: mēs zinām daudz par to sākotnējiem molekulārajiem mērķiem un arvien vairāk par tālākajām neirobioloģiskajām sekām, taču vēl nevaram izveidot vienu universālu ķēdi, kas pilnībā izskaidrotu terapeitisko efektu katram cilvēkam.
Tieši tādēļ mūsdienās antidepresantu darbību precīzāk ir uztvert nevis kā “ķīmiskā disbalansa izlabošanu”, bet kā farmakoloģiski ierosinātu smadzeņu signalizācijas un adaptācijas procesu, kas vienlaikus var skart receptorus, neirotransmiteru sistēmas, intracelulāro signalizāciju, neiroplastiskumu un veselu smadzeņu tīklu darbību.
Atsauces:
Taylor, C., Fricker, A. D., Devi, L. A., & Gomes, I. (2005). Mechanisms of action of antidepressants: From neurotransmitter systems to signaling pathways. Cellular Signalling, 17(5), 549–557. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2004.12.007
Kukucka, T., Ferencova, N., Visnovcova, Z., Ondrejka, I., Hrtanek, I., Kovacova, V., Macejova, A., Mlyncekova, Z., & Tonhajzerova, I. (2024). Mechanisms involved in the link between depression, antidepressant treatment, and associated weight change. International Journal of Molecular Sciences, 25(8), 4511. https://doi.org/10.3390/ijms25084511
Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P., & Horowitz, M. A. (2023). The serotonin theory of depression: A systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry, 28(8), 3243–3256 https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0
Duman, R. S., & Voleti, B. (2012). Signaling pathways underlying the pathophysiology and treatment of depression: Novel mechanisms for rapid-acting agents. Trends in Neurosciences, 35(1), 47–56 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4424898/
Zanos, P., & Gould, T. D. (2018). Mechanisms of ketamine action as an antidepressant. Molecular Psychiatry, 23, 801–811https://www.nature.com/articles/mp2017255
Stahl, S. M. (2017). Prescriber’s guide: Stahl’s essential psychopharmacology (6th ed.). Cambridge University Press.
Stahl, S. M. (2021). Stahl’s essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications (5th ed.). Cambridge University Press.
Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2018). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (13th ed.).
Materiāls izstrādāts informatīvos nolūkos un neaizstāj personalizētas rekomendācijas un speciālistu konsultācijas. Tas nesatur diagnozi, nav uzskatāms par ārstēšanas plānu un nav paredzēts ārkārtas situācijām. Konsultējies ar veselības aprūpes speciālistu par piemērotāko palīdzību tieši tev. Materiāls sagatavots ar mērķi stiprināt zināšanas un empātiju par psihisko veselību. Šo materiālu aizliegts pārpublicēt bez atsauces uz autoru. Pārpublicēšana citās platformās atļauta tikai ar rakstisku autora piekrišanu.
